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非瘟减毒疫苗研发好比是在黑夜中开枪打靶!全靠运气?

财新网 2021-01-15 09:51:10

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2018年12月南京南农中美猪业高峰论坛上曾感慨,通过疫苗减轻病毒毒力的思路,就好比是“人在黑夜中开枪打靶”。

据《自然》报道,巴西里约热内卢联邦大学的分子生物学家PauloMourão警告,生猪短缺也可能危及全球血液稀释剂——肝素的供应。该药物的有效成分从猪肠粘膜中提取,用于治疗心脏病等疾病,而作为全球最大的生猪养殖国,中国肝素产量占全球产量的八成。非洲猪瘟“有可能导致肝素原料空前短缺”,他表示。

 

《自然》称,虽然目前中国政府表示疫情已经得到控制,然而一些研究人员仍持怀疑态度。Dixon称,关于这种疾病在中国如何传播,或控制措施的效果如何,几乎看不到后续任何信息,她怀疑某些疫情可能没有被发现。Pfeiffer则表示,中国正常存栏大约4.4亿头猪,按照非正式估计,感染非洲猪瘟病毒的生猪比例在10%到40%之间。

 

2018年8月3日,辽宁沈阳暴发中国第一起非洲猪瘟疫情。随后半年间,非洲猪瘟由北向南席卷大半个中国。

 

进入2019年4月以来,农业农村部新闻办公室先后通报称,新疆、西藏和海南多地先后暴发非洲猪瘟疫情。至此,除港澳台地区外,全国31个省级行政区无一幸免,全部暴发非洲猪瘟疫情(参见财新网报道“非洲猪瘟进海南 中国内地31省(区)市无一幸免”)。据农业农村部数据,截至2019年4月22日,我国共发生了129起非洲猪瘟疫情。目前,疫情累计捕杀生猪达到102万头。

 

与此同时,非洲猪瘟疫情也正在欧洲、南亚等地区肆虐。据世界动物卫生组织数据,自2019年起,波兰发生1起家猪和712起野猪共713起非洲猪瘟疫情,比利时发生385起野猪非洲猪瘟疫情,罗马尼亚发生86起家猪和197起野猪共283起非洲猪瘟疫情,越南发生209起家猪非洲猪瘟疫情。

 

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阻止流行性传染病扩散的最佳途径之一是接种有效疫苗,但面对养猪业“头号杀手”非洲猪瘟,迄今全球还没有能对付它的有效疫苗。在中国,多家研究机构正全力以赴进行疫苗研发。但多位专家对财新记者表示,离疫苗研发成功还有很长距离(参见财新周刊报道《攻坚非洲猪瘟疫苗》)。

 

疫苗研发进展缓慢,是因为非洲猪瘟病毒本身结构复杂,具有多种免疫逃逸机制,找到能作为疫苗成分的“抗原”并不容易;科学家对用非洲猪瘟毒株激发保护性免疫反应的具体机制,其实尚不了解。

 

非洲猪瘟病毒是一种双链大DNA单基因病毒,基因组长度约为170-190kb(千碱基),是口蹄疫病毒基因组的24倍,古典猪瘟病毒的15倍。此外,它具有复杂的基因结构,可编码150~200种蛋白。相比而言,流感病毒甲、乙型毒株基因组仅分别可编码十多种蛋白。一般认为,可编码的蛋白越多,疫苗研制越复杂。最早确诊沈阳沈北新区疫情的军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所扈荣良教授对财新记者介绍,非洲猪瘟病毒编码的100多个蛋白质中,结构蛋白大概有50多个,参与病毒复制的蛋白大约为30个,我们不清楚哪些蛋白与免疫保护相关,单个蛋白的功能也不清楚。“现在还有好多蛋白可能跟毒力基因有关联,没有搞清楚。”他介绍,“这时候疫苗做出来,如果病毒出现变异,有可能集中的爆发疫情。”

 

“非洲猪瘟病毒是最大的病毒之一,结构复杂,我认为短期内不可能有疫苗研制出来。”Dirk Pfeiffer对财新记者表示。

 

除了结构复杂,资料显示,目前世界范围内非洲猪瘟病毒有24种基因型,它直接入侵宿主免疫细胞,主要攻击猪体内包括巨噬细胞在内的抗原呈递细胞(APC),且有着多样、复杂的免疫逃逸机制。扈荣良介绍,非洲猪瘟病毒的毒力基因、免疫抑制基因等都和别的猪瘟病毒不一样,其多层囊膜主要来自宿主细胞,保护它不受宿主免疫系统的监视,病毒的基因组里有些基因可逃避、抑制和破坏宿主的免疫系统直至崩溃。

 

非洲猪瘟病毒另一个令疫苗研发者头疼的特性是,它似乎不会诱发产生中和抗体。中和抗体是指当病原微生物侵入机体时,需要依靠病原体自身表达的特定分子与细胞上的受体结合,才能感染细胞并进一步扩增,而此时体内B淋巴细胞产生的某些抗体能够与病原微生物表面的抗原结合,发生免疫效应(特异性反应)阻止病原微生物黏附靶细胞受体。病毒侵入人体之后,免疫细胞把中和蛋白分泌到血液里,与病毒颗粒结合,从而把病毒“中和”掉。

 

“到目前为止,我们没有发现非洲猪瘟病毒中有任何能诱导中和作用的蛋白。”世界动物卫生组织非洲猪瘟病毒研究实验室主任、西班牙马德里康普顿斯大学兽医卫生监测中心教授何塞·桑切斯·比斯凯诺(José Sanchez-Vizcaino)向财新记者说:“我们和病毒之间仍有很多鸿沟”。据他介绍,在非洲猪瘟病毒可编码的蛋白中,科学家已经大致了解了至少100种核心蛋白的功能,其中一些诱导产生了大量的抗体,它们都具有很强的抗原性,但没有发生中和反应。一般来说,当动物感染上病毒,即使动物死亡也会诱发中和反应,但非洲猪瘟病猪身上却从来没有发生过中和反应。

 

非瘟减毒疫苗曾在葡萄牙和西班牙造成灾难性后果。据文献记载,上世纪60年代,两国进行传代弱毒苗田间试验中,免疫后的许多猪出现肺炎、运动障碍、皮肤溃疡、流产甚至死亡,同时出现大量病毒携带猪只。特别是在葡萄牙,55万头猪免疫后有12.8684万只出现严重的免疫副反应。随后出现的非洲猪瘟疫情中分离的弱毒株也很有可能来自该次疫苗接种。比斯凯诺介绍说,多年前,欧洲曾做出多个非洲猪瘟原型疫苗,并在葡萄牙开展田间应用,证明有一定保护作用,但也产生了严重副作用。后来又有一位西班牙人也做出了一种疫苗,结果与葡萄牙类似。“自那以后,人们决定在对ASF病毒有更多了解之前,先停止做任何的疫苗研究”。直到大概15年前,也就是2004年欧洲一些团队团队才再次致力于疫苗研发。

 

由于对非洲猪瘟病毒的蛋白功能及有效抗原的认识甚少,美国堪萨斯州立大学兽医诊断学系病理生物学特聘教授、国土安全部新兴和人畜共患病卓越研究中心主任尤尔根·瑞科特(Jürgen A. Richt)博士在2018年12月南京南农中美猪业高峰论坛上曾感慨,通过疫苗减轻病毒毒力的思路,就好比是“人在黑夜中开枪打靶”。

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