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“肺肠同制”思路夯实饲料替抗的基础

PSY应用研究院 2020-09-05

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肺部供氧状态与肠道结构功能之间的关系，肠道菌群平衡、肠道代谢产物变化与肺部功能之间的关系，以及两者之间神经联系等，提出“肺肠同制”替抗新思路。

　　摘要：目前，饲料替抗大多专注于肠道，主要针对肠道抗菌、抑菌、免疫调节、菌群调理和消化率提升等方面进行研究与尝试，而往往忽略了肠道与肺部之间的关联性，替抗的本质其实是通过调节动物健康、调理代谢来改善动物的生产性能。本文主要从三个方面阐述了肠道与肺部的关系，即肺部供氧状态与肠道结构功能之间的关系，肠道菌群平衡、肠道代谢产物变化与肺部功能之间的关系，以及两者之间神经联系等，提出“肺肠同制”替抗新思路。
　　
　　关键词：肠道；肺脏；替抗；肺肠同制；饲料
　　

前言

　　
　　由于饲用抗生素使用的潜在风险比较多，如药物残留、食品安全、环境污染、耐药性、致畸、致癌等负面作用逐步显现，国家出台多项相关法律法规，2020年在饲料中全面禁抗，如何在饲料中不使用抗生素还能保证养殖业正常进行已成为当务之急。“养动物就是养肠道”已经成为替抗理论的首选，替抗围绕肠道开展相关应用研究理所当然、无可厚非。

　　
　　然而，动物快速生长与健康除了依赖肠道对营养物质消化、吸收和食物残渣以粪便形式排除体外外，还与肺脏的呼吸与氧气吸收的关键更大，机体在缺氧的情况下，吸收再多的营养物质也无法维护正常代谢与健康、维护动物的快速生长等。《黄帝内经》“肺与大肠互为表里”清楚地表述了大肠与肺脏的关系。近年来的研究也不断发现肠道和肺部的联动性越来越紧密。
　　
　　在国家政策“饲料无抗”的大背景下，总结近年来所有的替抗思路与措施，提出“肺肠同制”全新替抗理论，以期达到在饲料中能真正做到无抗的目的。
　　
　　1、肺部供氧状态与肠道结构功能之间的关系
　　
　　肺部经呼吸作用为机体提供源源不断的氧气以支撑机体各组织器官的新陈代谢。集约化养殖条件下畜禽群体比较大、空气小环境恶化，易出现呼吸道疾病，直观表现为喘气与咳嗽等。根据动物肺部生理特点，喘气是肺部组织损伤的表现，将引起呼吸系统生理无效腔增加，肺泡通气量减少，红细胞压积增加、血氧饱和度下降和血液粘稠度增加。此外，还可上调肺动脉平滑肌细胞周期蛋白表达量、引发肺血管重构、血管腔面积显著降低和血压上升，肺部向外周器官输氧能力降低。

　　
　　供氧能力降低会导致消化道线粒体呼吸链NADH脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶等活性显著降低，ATP生成减少，肠道收缩能力减弱、抗氧化能力下降、促炎性因子TNF-α和炎症转录因子NF-ĸB表达显著增加，引发肠粘膜损伤。此外，在缺氧状态下糖无氧酵解反应增加，引起细胞H+蓄积，激活细胞膜上pH依赖的Ca2+通道，导致细胞内游离Ca2+增加而损伤细胞紧密连接，肠粘膜屏障受损、肠壁通透性增加。肠壁通透性增加将促使细菌移位使肠道微生物与宿主免疫失衡，同时也伴随LPS等内毒素入血引发肠源性内毒素血症，进而引发氧化应激产生更多的炎性细胞因子和炎性介质，引起更大的危害。
　　
　　2、肺部功能与肠道微生物、肠道炎症之间的关系
　　
　　肺部除了给肠道提供O2而与之产生关联外，其功能变化也会影响肠道功能。正常情况下，肺部组织微生物含量约为103~105个/克，而每天经呼吸道进入消化道的微生物高达1011个，可见两者关系紧密。Wang J.等发现，小鼠鼻腔注射感染流感病毒后可引起肺部和肠道组织形态恶化、结肠变短。深入研究发现，感染后小鼠肠道分段丝状真菌、乳杆菌属和乳球菌属等土著有益菌丰度显著降低，大肠杆菌丰度显著提高，而小鼠胃肠道注射流感病毒则不会出现机体受损，可见小鼠肺部损伤会直接引发肠道菌群的紊乱。
　　
　　同样，小鼠气管接种肺孢子虫后，肠道乳杆菌属、颤螺菌属、瘤胃球菌属以及毛螺菌科丰度较对照组显著降低。经肠道菌群16SrRNA宏基因组推定分析发现，肺部炎症不仅引起肠道菌群紊乱，损害宿主肠道微生物平衡，还可显著降低机体对碳水化合物、能量、脂质以及异物的代谢和降解能力，制约机体生长。

　　
　　肺部功能受损影响肠道的机制在于受感染的肺部CD4+ T细胞被激活并表达IFN-γ，同时醛脱氢酶1A2表达量增加，视黄酸含量上调，促使CD4+ T细胞上的CCR9表达，趋化因子CCLR25与CCR9+CD4+T细胞结合后形成CCLR25-CCR9+CD4+ T细胞，经趋化作用在小肠淋巴结聚集。此时，肠上皮细胞分泌的IL-15与CC9+CD4+T上的受体结合，促进小肠Th17细胞极化并分泌IL-17，此外，肺部功能受损时肠道NF-ĸB表达量显著增加，进而引起肠道发生炎症反应。
　　
　　3、肠道微生物及其代谢产物对肺部功能的影响
　　
　　除了肺部功能变化影响肠道微生物外，肠道功能变化亦能影响肺部功能，即两者存在互相影响、互相依存的作用。医学研究表明，约33%肠易激综合征或50%炎性肠病患者均表现出肺部炎症。Chen等使用抗生素预处理小鼠消除肠道共生菌后，采用大肠杆菌感染小鼠，发现其血液和肺部细菌数量分别增加15倍和3倍、死亡率增加30%，且肺泡巨噬细胞杀菌活性大大降低。
　　
　　Cait A.等发现，万古霉素引起小鼠肠道梭菌科、毛螺菌科、瘤胃球菌科等产生短链脂肪酸（SCFAs）相关微生物丰度减少，盲肠丁酸含量减低，肺部炎性细胞、嗜酸性粒细胞以及IgE含量显著增加，但添加丁酸后则有所缓解。同样，在肺部炎症条件下，通过增加肠道拟杆菌和双歧杆菌丰度，升高了盲肠和血清SCFAs浓度，使肺部炎症得以缓解。肠道菌群经SCFAs缓解肺部炎症的机理在于SCFAs可弱化肺部树突状细胞（DCs）对趋化因子CCL19的趋化作用，抑制DCs向肺部纵膈淋巴结聚集，同时其表面MHC Ⅱ以及共刺激分子CD40、CD80和CD86的表达量降低，弱化炎症部位抗原提呈作用，进而降低CD4+T细胞活性，减少肺部IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等Th2型炎性因子含量。

　　
　　此外，SCFAs经G蛋白偶联受体途径提高单核巨噬细胞前体-骨髓Ly6c-单核细胞在骨髓、血液以及肺部中的含量，经过特异性转录降低趋化因子CXCL1的表达，抑制嗜中性粒细胞浸润。SCFAs还可促进抗病毒CD8+T细胞活性，上调脱粒标记物CD107α和颗粒酶B表达，提高抗病毒能力。
　　
　　另外，肠道梭状芽胞杆菌的代谢产物去氨基酪氨酸（DAT）可在机体感染流感病毒前促进肺部骨髓源巨噬细胞I型IFN扩增基因Oas2和Mx2转录，提高机体I型IFN表达量，能及时减少感染后肺部流感病毒RNA表达量，进而减少因病毒感染造成的肺部上皮细胞凋亡。
　　
　　4、肠道神经与肺部的关系
　　
　　肠道中分布众多迷走神经，其对于促进胃肠道消化酶与激素分泌、胃肠蠕动与粘膜屏障功能等至关重要，如经血管活性肠肽途径上调结肠紧密连接蛋白ZOP-1表达，降低上皮细胞渗透性。受刺激的迷走神经可将刺激信号传至大脑，大脑信号经传出迷走神经传导至外周器官和免疫系统并作出相应反应，如抑制组织产生促炎性细胞因子、缓解内毒素血症。
　　
　　Krzyzaniak等发现，在机体损伤情况下，刺激迷走神经可减少肺部趋化因子浓度和中性粒细胞浸润，降低肺部损伤；而切断腹部迷走神经后则不表现出对肺部的保护效应。Levy等刺激颈部迷走神经，可有效下调创伤性失血休克引起的肠道屏障受损和肺部炎症增加。主要在于刺激迷走神经可抑制肠系膜淋巴的活性，抑制肺部NF-ĸB活化，下调介导炎症反应的粘附分子ICAM-1表达，减少中性粒细胞、白细胞等在炎症部位粘附聚集，降低肠系膜淋巴毒性和肺部炎症。

　　
　　总之，肠道与肺部在结构与功能的相关性非常大，要作为一个“整体”来共同维护，为此，我们提出“肺肠同制”的观点，通过共同维护胃肠道与肺部的结构与功能完整实现菌群平衡，建立共同粘膜免疫屏障与完善神经体液调节（神经调节与激素分泌）功能来调节代谢活动，实现胃肠道供养和肺部供氧的统一与和谐。
　　
　　通过“肺肠同制”的替抗思路，来防控动物的消化率下降、肠炎腹泻、咳嗽喘气、抵抗力下降和生长发育受阻等，为实现饲料无抗化夯实基础。

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