最新发现！非洲猪瘟病毒H240R基因缺失通过增强NLRP3介导的炎症反应降低ASFV的毒力

近日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所在非洲猪瘟病毒（ASFV）致病机制研究方面取得新进展。研究发现，ASFV的H240R基因通过抑制宿主炎性因子产生影响ASFV致病力，缺失H240R基因显著促进ASFV诱导的炎性因子产生，致弱ASFV对SPF猪的致病力。相关研究结果于1月19日以“Deletion ofAfrican Swine Fever Virus (ASFV) H240R Gene Attenuates the Virulence of ASFV byEnhancing NLRP3-Mediated Inflammatory Responses”为题发表在《Journal ofVirology》杂志上。

非洲猪瘟(ASF)是由非洲猪瘟病毒(ASFV)引起的猪和野猪的一种高度传染性疾病，其持续存在是影响我们养猪业健康发展的关键瓶颈。ASFV 感染的主要靶细胞类型是单核-吞噬系统的细胞，包括特定组织巨噬细胞和网状细胞的特定谱系。ASFV能够在巨噬细胞等免疫细胞中高效复制而不被宿主免疫系统所清除，证明ASFV已经进化出了逃逸宿主天然免疫反应的策略。ASFV编码多种免疫逃逸相关蛋白，通过抑制炎症反应和细胞死亡等机制调控宿主的免疫应答进而影响病毒的致病力。因此，筛选ASFV免疫逃逸和免疫抑制基因，通过构建基因缺失病毒，在细胞和猪体内阐明ASFV免疫逃逸和致病机制，将为ASFV减毒活疫苗研发提供理论支持和候选毒株。

炎症反应是宿主重要的抗病毒免疫反应，细胞分泌炎性细胞因子受到两个信号的调控，一个是NF-κB信号通路的激活，一个是炎症小体的活化。我们先前研究发现NLRP3介导的炎症反应在调控ASFV致病力中起重要作用，MGF505-7R基因通过抑制NLRP3炎症反应影响ASFV致病力（PMID: 34310655）。本研究利用炎症小体活化报告基因对ASFV全基因组系统筛选发现，H240R蛋白显著抑制IL-1β的产生。深入研究发现，H240R既能够与NF-κB信号通路中的重要信号分子NEMO相互作用抑制IL-1β前体的转录，又能够与NLRP3相互作用抑制NLRP3炎症小体的活化，最终抑制IL-1β的成熟与分泌。缺失 H240R 基因的ASFV（ASFV-ΔH240R）感染猪原代肺泡巨噬细胞（PAM）和SPF猪均诱导大量炎性细胞因子的产生。动物实验结果表明，103HAD50 ASFV-ΔH240R 感染SPF猪全部存活，105HAD50 ASFV-ΔH240R 感染组仅一头猪（1/5）死亡。该研究表明，H240R基因是ASFV的关键毒力基因，其通过抑制炎症反应影响ASFV致病力。